Для работы был приглашён миланский архитектор Алевиз Фрязин (год рождения и смерти неизвестны), из числа итальянских мастеров, приехавших по приглашению Московского великого князя строить кирпичный Кремль. Итальянский зодчий не только отдал дань традиционному пятиглавию (как Аристотель Фиорованти (около 1420 – около 1486 гг.) в Успенском соборе), но и вернулся к крестово-купольной системе с применением, в основном, полуциркульных сводов и крестчатых в плане столпов вместо крестовых сводов с круглыми столпами храма Аристотеля Фиорованти. Это вызвало прежнюю дробность и неравномерность членений внутри собора, отличавшую древнерусские храмовые постройки. Затеснённость внутреннего пространства усугубляется здесь тем, что сложенные из кирпича столпы имеют высокие постаменты, увеличивающие их сечение. При традиционном конструктивно-планировочном решении собор был украшен элементами светской ренессансной архитектуры. В западной части храма Алевизом была сооружена для семьи князя двухъярусная паперть с приделом св. Акилы. Приделы Иоанна Предтечи у южной абсиды и мученика Уара у северной пристроены в середине XVI в. Обе эти придельные церкви одноглавые, с особыми входами со стороны площади. Придел мученика Уара был переименован по имени мученика царевича Димитрия, родившегося в день памяти св. Уара в 1583 г. и погребённого в соборе. Здание было построено из белого камня, высота основного объёма 21 м. В XVI в. собор был расписан (предположительно эта роспись датируется 1564–1565 гг.), но эти ранние фрески сохранились только в дьяконнике, где была устроена усыпальница царя Ивана IV Васильевича «Грозного» (1548–1584 гг.). Это – ряд сцен нижнего яруса на сюжет притчи о богаче и Лазаре (росписи верхнего яруса относятся уже к XVII в.). В 1652–1666 гг. обветшавшая роспись была сбита и заново исполнена по снятым со стен прорисям (поэтому фрески XVII в. восходят в своём иконографическом составе и композиционных схемах к XVI в.). В росписи Архангельского собора участвовали лучшие живописцы из разных городов во главе с мастерами Оружейной палаты С. Резанцем, Я. Казанцем, С. Ушаковым, Ф. Зубовым, И. Владимировым и Ф. Козловым. Наиболее примечательной частью стенописи является «портретная» галерея нижнего яруса, состоящая из условных изображений реальных исторических лиц, погребённых в соборе (более 60-ти «портретов» великих московских и удельных князей): Василия II Васильевича «Тёмного» (1447–1462 гг.), Ивана I «Калиты» (1328–1341 гг.), Дмитрия Ивановича «Донского» (1368–1389 гг.), Ивана III Васильевича, Ивана Дмитриевича и Андрея Ивановича Старицких, Владимира Андреевича Храброго и его внука Василия Ярославича, Симеона Ивановича Калужского и Бориса Васильевича Волоцкого, Андрея Васильевича Угличского и др. Портреты погребённых в соборе в конце XVI–XVII вв. царей были написаны уже на досках яичной темперой или на холстах (среди них портреты Фёдора Иоанновича, Михаила Фёдоровича и Алексея Михайловича). Изображение великого князя Василия III (донатора собора) представлено на самом почётном месте – на северо-западном столпе напротив главного входа в храм. На других столпах помещены в нижнем ярусе фигуры князей Владимиро-Суздальской, а в верхнем – Киевской Руси.