Первым строителем был Жан Амель из Булони, который отдал этому сооружению 40 лет жизни, но умер, так и не увидев собор возведённым хотя бы на четверть, и завещал своё дело сыну Петеру. Позже собор строили Жан Так, Эврар, Герман ван Вагемакер, его сын Доминик. В путеводителях указано, что новая церковь Богоматери была готова к 1521 г., однако собор строился гораздо дольше, впитывая в себя черты новых эпох. В начале сооружение по плану должно было быть увенчано двумя башнями равной высоты, но задуманному не суждено было осуществиться. Хотя строительные работы над зданием велись на протяжении двухсот пятидесяти лет (с 1352 по 1616 гг.), но по сей день собор считают недостроенным (основная часть здания была построена с 1352 по 1521 гг.). В строительстве был использован в основном кирпич и белый камень. Крыша и перекрытия делались из прочной древесины, преимущественно из дуба. Первый хор был завершён в 1415 г. После этого, одновременно с кораблем и трансептом были заложены основания обеих башен. Полностью главный неф был завершён в 1487 г., хотя работы над трансептом продолжались до 1495 г. После этого на протяжении многих лет южная башня и пересечение оставались незавершёнными. В строительстве собора принимал участие и голландский архитектор Ромбут II Кельдерманс. Большая часть архитектурных элементов собора выполнены на основе стиля зрелой, пламенеющей «брабантской готики». Они представляют собой новый тип в рамках этого стиля: нет круговых колонн с применением коринфской капители, а использованы профилированные пучковые столбы без перерыва между рёбрами крещатого свода. Кроме того, было опущено отделение дуги между нефами и исключительно широкие проходы и трифориум. Вместо этого есть масверк, находящийся над арками разделения. В ночь с 5 на 6 октября 1533 г. храм был сильно повреждён пожаром, который уничтожил большую часть здания. Поэтому завершение второй башни велось с опозданием, которое в дальнейшем привело к его отсрочке, и как оказалось, навсегда. В начале XVI в. строительство Антверпенского собора, наконец, было закончено, и его величественный силуэт с причудливой башней в стиле пламенеющей готики воцарился над городом. Церковь стала кафедральным собором Антверпенской епархии только в 1559 г., затем потеряла этот статус после конкордата 1801 г. (Конкордата Наполеона) и вновь была в нём восстановлена только с 1961 г. Во время иконоборческих восстаний времён Реформации, которые относятся к началу Восьмидесятилетней войны (1566 г.), протестанты уничтожили большую часть интерьера. Витражи, статуи, памятники, десятки алтарей, усыпальниц, могил и святынь были осквернены и разрушены кальвинистами. Навсегда были утрачены многие картины и реликвии. От прежнего убранства осталось только изображение Мадонны из мрамора XIV в. и несколько старинных фресок, свидетельствующие о поздней готической структуре здания. Позже, во время протестантской администрации (1581 г.), было конфисковано имущество многих церквей Антверпена. Эти меры коснулись и главного собора: много художественных сокровищ было удалено, продано или разрушено. Позднее собор был восстановлен в стиле барокко и спустя век снова достиг былой красоты, только уже в неоготическом стиле. Интерьер церкви много раз воссоздавался заново, что делает её такой особенной. В церковном убранстве переплетены элементы самых разных стилей: готика, барокко, рококо, ренессанс и неоготика. С падением Антверпена в 1585 г. власть Римско-католической церкви была восстановлена. Разграбили Антверпенский собор и нанесли ему серьёзный ущерб и французские революционеры в 1794 г., а в 1798 г. французская администрация была намерена вообще снести здание, но эту затею отменил своим указом Наполеон. В 1816 г. из Парижа собору были возвращены важные произведения искусства, похищенные ранее, в том числе три шедевра Пауля Рубенса.