Восточный император Констанций, вместе с большинством своего епископата не сочувствовавший определениям Никейского собора, вел дело так, что Александрийский епископ подвергся новым преследованиям (в 339 г.) и отправился в Рим к папе Юлию I (337–352 гг.). Римский папа в 340 г. охотно принял его у себя, проявил интерес к восточным христологическим спорам, осудил ариан и объявил Афанасия свободным от всяких обвинений. Римский собор 340 г. также полностью оправдал Александрийского епископа. Надо понимать, что и Рим снабжался египетской пшеницей, несмотря на близость другой житницы – Карфагена. К этому времени восточные епископии представляли собой огромные латифундии, и компромисс с монашеством давал возможность обеспечивать их, кроме всего прочего, рабочей силой. В Александрии его место занял каппадокиец Григорий (до 345 г.). О жизни Афанасия Великого за это время известно очень мало. Считается, что именно он познакомил Запад в 340–345 гг. с идеей монашества и даже заронил там его первые зародыши. Но и позже император Констанций (350–361 гг.) и папа Римский Афанасия Александрийского то оправдывали, то вновь обвиняли, но вынуждены были с ним считаться до февраля 356 г. Побывав в Милане (342 г.), Галлии, Сардикии (Софии; 343 г.), Аквилее, Адрианополе, Антиохии, Риме и заручившись поддержкой императора Констанция, Афанасий Великий в 346 г. вернулся в Александрию. Еще в 342 г. император Констант потребовал созвать Вселенский собор, чтобы погасить распри, и объявил об этом Афанасию Великому. Собор состоялся в Сардике (теперь София – столица Болгарии). Афанасий Великий участвовал в нем как полноправный член, однако восточные епископы, считавшие его низложенным, потребовали его удаления и, не добившись этого, уехали в Филиппопополь. Между тем в 345 г. умер Григорий Александрийский. Констанций, под давлением Константа, позволил Афанасию Великому вернуться к пастве (в октябре 346 г.). На этот раз ему удалось продержаться в Александрии до февраля 356 г., т.е. даже несколько лет после смерти покровителя Константа (в 350 г.). Период 346–356 гг. оказался самым плодотворным для литературного творчества Афанасия Великого. Однако завершать многие начатые тогда произведения он был вынужден уже в очередном изгнании (356–362 гг.), скрываясь в монастырях Верхнего Египта от ариан – ставленников императора Констанция, который решил насильственными методами примирить православных с умеренными арианами, изгнав непокорного епископа. Вначале Афанасия Великого стали обвинять в сношениях с бунтовщиком Магнецием, который пытался овладеть Западом. Справившись с Магнецием, Констанций выступил против Афанасия Великого, пытавшегося через послов рассеять недоразумения. Но ему было дано понять, что он может приехать в Милан, где был тогда император. Александрийский епископ не воспользовался этим, может быть, понимая бесполезность оправданий. В 353 г. на соборе в Арле он был осужден. Под осуждением подписался даже легат папы Либерия. Папа Либерий (352–366 гг.), желая поправить дело, потребовал нового собора, который состоялся в Милане в 355 г. Император рассчитывал привлечь еще больше епископов на сторону осуждения. Возражая защитникам Афанасия Великого, Констанций будто бы произнес знаменитую фразу: «Моя воля – вот канон». Перед домогательствами императора устояли только несколько человек. В Александрию было послано указание выжить Афанасия Великого, а в феврале 356 г. против его почитателей даже «была двинута значительная военная сила». Афанасий Великий скрылся в пустыню к монахам, где пробыл до февраля 362 г.