Особенно резко Епифаний нападает на аллегорический метод толкования Священного Писания. Но авторитет Оригена, сделавшегося символом научного богословия, был слишком велик в церкви. Несмотря на решительную борьбу против него со стороны такого знаменитого мужа, как  Епифаний, и на осуждение на Соборах в Риме и Александрии (в 399 г.), его значение в широких церковных кругах остается почти не поколебленным и в первой половине V в., как это можно видеть из «Церковной истории» Сократа. В разгар борьбы с гностиками, арианами, оригенистами и аполлинаристами антиохийская школа достигла своего апогея (с 370 до 450 гг.) благодаря деятельности ряда авторитетных учителей: Диодора Тарсийского, Евагрия (в 388–392 гг. – епископа Антиохийского), Иоанна Златоуста, Феодора Мопсуестийского, Феодорита (епископа Киррского с 438 г.). Второй период в истории антиохийской школы представляет ее расцвет, соответствующий тому научному возрождению, какое во второй половине V в. обнаруживается и в александрийской школе. Нередко только школу именно этого периода называют собственно антиохийской. Главой новой школы был архимандрит Диодор (впоследствии епископ Тарский), а выдающимися представителями ее были: Иоанн Златоуст, Феодор Мопсуестийский, брат его Полихроний, Несторий, Феодорит Киррский. Отличительной чертой их была всесторонняя светская и философская образованность. Характерной особенностью антиохийской школы этого периода (по сравнению с предшествующим периодом) является, с одной стороны, положительное отношение к научным традициям Оригена (хотя и теперь в образовании представителей ее аристотелевское влияние преобладает над платоновским), а с другой стороны – преданность никейскому исповеданию, на защиту которого она энергично выступила, действуя в этом отношении в полном согласии с великими Отцами александрийской школы. Диодор (ученик Флавиана и Сильвана Тарсийского, начальник аскетерия в Антиохии, с 378 г. епископ Тарсийский в Киликии) имел всестороннее образование и острый ум, вел аскетический образ жизни. Все это делало его истинным основателем антиохийской экзегетической школы в собственном смысле этого слова. Его сотрудником в антиохийской церкви с 373 г. был Евагрий (с 388 по 392 гг. он был вместо Павлина епископом Антиохийским), большой друг и покровитель Иеронима. Иоанн, родившийся в 347 г. в Антиохии и за свое блистательное красноречие названный Златоустом, одинаково велик как экзегет и как оратор, хотя в своей деятельности имел большее значение для нравственности, чем для догматики. Феодор Антиохийский, сотоварищ Иоанна Златоуста по учению у ритора Ливания, Мелетия, Картерия и Диодора, в то же время воспитанник Флавиана, с 392 г. епископ Мопсуестийский (умер в 427 г.), неустойчивый в своем характере, как и в своем призвании, отличался талантом и всесторонней ученостью, был, скорее, красноречивым оратором. Он прославился своими полемическими трактатами против ересей Ария, Евномия и Аполлинария Лаодикийского, но его собственная христология на Третьем (431 г.) и Пятом (553 г.) Вселенских соборах была признана еретической (несторианской).