Мамлюки, использовавшие Антиохию как пограничное укрепление, оставили ее незаселенной. Город был сожжен и настолько разрушен, что пришел в полное запустение, и уже не поднялся из руин. Крупное землетрясение 1324 г. окончательно разрушило город. В начале XIV в. Антиохия была захвачена турками, и именно с этого времени носит название Антакья. Хотя на территории Антиохийского патриархата продолжало преобладать арабское население, руководством Константинопольского и Иерусалимского патриархатов, видевших бедственное положение церкви, неоднократно предпринимались попытки превратить Антиохийскую православную церковь в одну из своих епархий. Антиохийские архиерейские кафедры стали возглавляться исключительно греками. Лишь в 1899 г. на антиохийскую кафедру избрали патриарха из арабов. В результате притеснения со стороны мусульманских властей, юрисдикционного влияния других поместных церквей, особенно Константинопольского патриархата, Антиохийская православная церковь к середине XIX в. оказалась в состоянии крайнего упадка. Над патриаршим престолом тяготели долги, на них росли проценты, а паства не в состоянии была покрыть эту огромную сумму. Еще в первой половине XV в. Антиохийский патриархат был вовлечен в процесс объединения Западной и Восточной церквей, а его кульминацией стала Флорентийская уния 1439 г. Еще в 30-х гг. XIII в. папский престол понял невозможность напрямую включить восточных христиан в католическую церковь, поэтому взял курс на создание автономной церковной организации, которая состояла бы в унии с Римом. Патриарх Симеон II отверг этот проект; его преемник Давид в 40-х гг. XIII в. был склонен к переговорам с папой, но следующий православный патриарх Евфимий I отказался признать главенство Рима, за что был изгнан из города. В 1443 г. Антиохийский, Александрийский и Иерусалимский патриархи официально отвергли унию с католической церковью. В XIV в. в Восточном Средиземноморье началось стремительное расширение новой державы –  Османской империи. 29 мая 1453 г. османский султан Мехмед II захватил Константинополь. В результате победоносных походов султана Селима I (1512–1520 гг.) турки уничтожили государство мамлюков. Хотя православные в Османской империи формально пользовались особыми привилегиями по сравнению с представителями прочих немусульманских конфессий, однако в реальной жизни эти права и привилегии постоянно нарушались османскими властями, и чем дальше от столицы, тем чаще. В Сирии церковь облагалась множеством незаконных поборов, для скорейшей уплаты которых турки иной раз подвергали тюремному заключению даже митрополитов или патриархов. В то же время православная община не подвергалась целенаправленным религиозным гонениям, и в арабских провинциях Османской империи не отмечено случаев массовой или насильственной исламизации. Единственный период преследования православных на Ближнем Востоке связан с греческим восстанием 20-х гг. XIX в., когда Антиохийскому патриарху Серафиму едва удалось избежать казни. По разным оценкам, численность православных в Антиохийском патриархате в сер. XIX в. достигала 60–110 тыс. (около 8–9% от всего населения Сирии), в 40-х гг. XIX в. здесь насчитывалось около 290 священников и 250 церквей, 17 монастырей и 110 монашествующих. Епископы ставились, как правило, из монахов или из числа овдовевших священников. Священник рукополагался на приход с согласия местной общины, обязанной после избрания подчиняться ему и обеспечивать его содержание.