Само по себе установление сельджукского владычества на Ближнем Востоке в конце XI в. не повлекло за собой заметного ухудшения социального статуса местных христиан. В большей степени они страдали (как и остальное население) от политической нестабильности в Сирии, бесконечных войн небольших эмиратов, насильственных разделов и переделов территорий. В 1097 г. расстановка сил в Восточном Средиземноморье кардинально изменилась с появлением там крестоносцев, пришедших освобождать Святую землю от ига мусульман. 2 июня 1098 г. они захватили Антиохию (после 7-месячной осады). Власть над Антиохией получил Боэмунд Тарентский, давний противник Византии. В июле 1099 г. (после 5-ти недельной осады) пал Иерусалим, и на отвоеванных у мусульман землях возникли христианские государства: Иерусалимское королевство, графство Триполи, Антиохийское княжество, графство Эдесса (три последних располагались на территории Антиохийской православной церкви). Восточная часть Патриархата – Дамаск, Хомс, Хама, Халеб и др. – осталась под властью мусульман, а Киликия и ряд приевфратских областей – в составе Киликийской Армении. С победой крестоносцев положение сирийских христиан отнюдь не улучшилось: латиняне воспринимали своих восточных единоверцев как неполноценных христиан. Не могло быть и речи о допуске их в правящее сословие, и уже в 1100 г. патриарх Иоанн Оксита был изгнан из Антиохии, а на его место поставлен латинский прелат Бернард из Валенсии, что явилось формальным установлением схизмы между Антиохией и Римом. Латинские патриархи вскоре начали замещать православных епископов католиками на территории всей Антиохийской православной церкви. При этом продолжалось параллельное преемство православных патриархов Антиохии, проживающих в изгнании в Константинополе, о которых известно мало, даже многие имена их вызывают сомнение. В 1165 г. Антиохия переходит под власть Византии, и сюда возвращается православный патриарх Афанасий I Манасси. Однако спустя 5 лет он с большой частью клира был погребен под развалинами храма при землетрясении. После поражения Византии в битве с сельджуками при Мириокефалах (в 1176 г.) о каком-либо влиянии ее в Сирии уже не могло быть и речи, а через четверть века Константинополь и сам пал под ударами крестоносцев. Тем не менее, именно после этого в Антиохии был восстановлен православный патриархат. Патриарх Евфимий, в 1263 г. в очередной раз высланный из Антиохии кн. Боэмундом VI, в момент падения города находился в Византии. После событий 1268 г. (14 мая 1268 г. мамлюкский султан Египта Бейбарс захватывает Антиохию) Антиохийские патриархи больше не возвращались в свою прежнюю столицу. Латинские патриархи также оставили Сирию вскоре после 1268 г. Тем не менее, католическая церковь вплоть до XX в. сохраняла преемство титулярных католических «патриархов Антиохии». XIV–XV вв. – самые «темные» в истории Антиохийского патриархата, характеризующиеся общим упадком и, в первую очередь, угасанием летописной традиции ближневосточных христиан, в результате чего о церковной истории этого времени известно крайне мало. После почти вековых скитаний по разным городам Антиохийские патриархи с 40-х гг. XIV в. избрали своей постоянной резиденцией Дамаск – крупнейший экономический и культурный центр Сирии, который до настоящего времени остается местом пребывания Антиохийских первосвятителей.