Пока Карл VIII упивался своими победами, король Венеции Людовик  Сфорца, папа Александр VI, Максимилиан I Габсбург и Фердинанд II-католик Испанский объединились в 1495 г. под эгидой «Святой лиги» и создали сильную армию, которая стала доставлять противнику много хлопот, и уход из Италии Карла VIII стал похож на отступление. 7 апреля 1498 г. Карл неожиданно умер. Людовик Орлеанский из династии Валуа добился расторжения брака со своей женой Жанной и предложил руку вдове Анне. Однако они с Анной были кузенами. За устранение этого препятствия папа Александр VI потребовал герцогство Валанское и руку одной из принцесс для своего бастарда Чезаре. Условия были приняты, венчание состоялось, и на французский престол взошел новый 36-летний король Людовик XII. При понтификате Александра VI Х. Колумбом была открыта Америка, и с 1493 г. папа обязал Испанию и Португалию обеспечить отправку миссионеров на вновь открытые земли. В политическом плане он стремился укрепить положение семьи Борджа, что способствовало укреплению мощи Папского государства. В 1498 г. им был отлучен от церкви и приговорен к казни монах Савонарола. Он был активным сторонником объединения христианской Европы в борьбе с мусульманами, призвав в 1500 г. Францию, Испанию, Англию, Неаполь, Венецию, Савойю и Флоренцию объединить против них военные усилия. 1.6.1500 г. им был провозглашен Крестовый поход против турок, однако на этот призыв откликнулись только итальянские государства и Испания. В годы понтификата Александра VI в Риме трудились Микеланджело, Браманте, Пинтуриккьо, папа покровительствовал развитию искусств и наук. Расцвет непотизма (передачи церковных должностей родственникам) при Александре VI, вовлеченность паствы в борьбу за политическое влияние, присущее папству того времени стремление к внешней церковной роскоши, а также сопровождавшие жизнь высших иерархов многочисленные скандалы стали, по мнению многих историков, побудительными причинами возникновения протестантизма в начале XVI в. Лишь немногие исследователи подчеркивают вклад Александра VI в укрепление христианской Европы перед лицом мусульманской угрозы, в укрепление мощи Папского государства, его роль в организации распространения христианства на открываемых землях Нового Света и его заслуги в покровительстве творцам мировых шедевров искусства. В последние годы жизни Александр VI доверил все политические дела своему сыну Чезаре.