Расцвет Аляскинской миссии связан с именем священника Иоанна Вениаминова (1797–1879 гг.; впоследствии митрополит Московский и Коломенский Иннокентий), который прибыл на Уналашку в 1824 г. и прожил на острове десять лет. Деятельность священника Иоанна была примером подлинно апостольского служения: обучив алеутов плотницкому ремеслу, он вместе с ними срубил деревянный храм, изучил алеутско-лисьевский язык, создал букварь и перевёл на этот язык Новый Завет, литургию Иоанна Златоуста и Катехизис. Священник Иоанн совершал длительные пастырские объезды многочисленных Алеутских островов и материка, во время которых проповедовал и крестил. В 1834 г. он был переведён в Новоархангельск (современный Ситка) – административный центр Русской Америки, где столкнулся с воинственным племенем колошей. Изучив их язык и обычаи, Иоанн проповедовал среди них Слово Божье, устроил миссионерскую школу для мальчиков, обучал их Закону Божию и ремёслам. Особо ревностным среди миссионеров, подвизавшихся на Алеутских островах и Аляске, был священник алеут Иаков Нецветов, который помогал Иннокентию в проповеднических трудах, издал первый молитвослов на языке юпик для аляскинских эскимосов (1897 г.). 21 декабря 1840 г. Святейший Синод учредил Камчатскую, Курильскую и Алеутскую епархию с кафедрой в Новоархангельске. Во главе епархии был поставлен священник Иоанн Вениаминов, к этому времени овдовевший и принявший иноческий постриг с именем Иннокентий. В 1845 г. в Новоархангельске была открыта духовная семинария для подготовки пастырей из представителей местных народностей. 20 ноября 1848 г. епископ Иннокентий освятил воздвигнутый им в Новоархангельске кафедральный собор во имя архангела Михаила. 21 августа 1850 г. Иннокентий был возведён в сан архиепископа. В помощь ему по управлению обширнейшей епархией 11 января 1858 г. было учреждено Новоархангельское викариатство. Его первым архипастырем стал епископ Пётр (Екатерининский), которого 9 ноября 1866 г. сменил епископ Павел (Попов). Благодаря трудам православных миссионеров к 1860 г. на Аляске насчитывалось 12 тыс. коренных жителей православного исповедания, 43 общины, девять храмов, 35 часовен, 17 школ и три детских приюта. В связи с продажей Россией США 18 октября 1867 г. Аляски и Алеутских островов Святейший Синод 10 июня 1870 г. внёс территориальное изменение в Камчатскую, Курильскую и Алеутскую епархию. Он переименовал её в Камчатскую, Курильскую и Благовещенскую, а также учредил новую епархию – Алеутскую и Аляскинскую (с 9 февраля 1900 г. – Алеутская и Североамериканская) с кафедрой в Ситке, упразднив одновременно Новоархангельское викариатство.