Однако пять папских посольств, посетивших Константинополь в 1274–1280 гг. с целью подтверждения единения Церквей, возвратились ни с чем. Там, где на первый план выходили догматические разногласия, политическая целесообразность вынуждена была отступать. Преемник Михаила Палеолога Андроник II разорвал унию с Римом, после чего на патриарший престол вернулся Иосиф I, а покойному императору-униату, несмотря на все огромные заслуги перед государством, было отказано в церковном погребении.

Последняя попытка восстановления единства Вселенской Церкви посредством унии относится уже к завершающему периоду византийской истории. К ней прибег император Иоанн VIII Палеолог (1425–448 гг.) в качестве крайнего средства для получения помощи западноевропейских стран перед лицом османского нашествия. Созванный императором и папой Евгением IV (1431–1447 гг.) общий Собор Западной и Восточной Церквей, получивший наименование Ферраро-Флорентийского (1438–1445 гг.), должен был стать новым Вселенским собором. Он принял акт единения, предусматривающий включение в символ веры формулу Filioque и признание папского примата над православными Церквами при сохранении греческого богослужебного обряда.

Несмотря на решение Собора, авторитетнейший православный иерарх Эфесский митрополит Марк акт единения не подписал, после чего папа Евгений открыто признал провал унии. Другие иерархи отказались от унии сразу после возвращения на родину. Не получив обещанной помощи против турок в виде крестового похода, к унии охладел и сам император.

В 1450 г. Собор епископов сместил патриарха-униата Григория Мамму, а через три года Византийская империя пала, и об унии больше никто не вспоминал. Первым патриархом, занявшим Константинопольскую кафедру после турецкого завоевания, стал один из активных противников унии – Геннадий Схоларий. Не приняли ее и другие православные Церкви. Еще в 1443 г. созванный в Иерусалиме Собор восточных патриархатов отлучил униатов от церковного общения.

На Руси против унии решительно выступил московский великий князь Василий II Темный: по его приказу подписавший акт соединения Церквей Московский митрополит Исидор был смещен и отдан под стражу, но впоследствии он сбежал в Рим. Именно с этого времени берет свое начало автокефалия Русской Церкви. Ее каноническая зависимость от Константинопольских патриархов была прекращена, а в 1448 г. Собор епископов без обращения в Константинополь избрал Московским митрополитом епископа Иону Рязанского.

В дальнейшем столь масштабные попытки вселенского единения Церквей уже не предпринимались. Заключение унии между православной и католической Церквами носило локальный характер, как, например, Брестская уния 1596 г.

В соответствии с православной исторической традиций разрыв между Восточной и Западной Церквами, получивший название «Великая схизма», относится к 1054 г., хотя католики относят окончательный разрыв к Ферраро-Флорентийсому Вселенскому собору.