Похоронив брата, Мефодий один продолжил начатое ими дело. Как раз в это время паннонский князь Коцела обратился к папе с просьбой прислать ему христианских миссионеров. Папа отправил в Паннонию Мефодия, предварительно посвятив его в епископы. Исполнив возложенное на него поручение, Мефодий решил ехать из Паннонии в Великую Моравию, где за три истекшие года (т.е. за три года он обратил жителей целой страны в христианство?) произошли значительные перемены. Князь Ростислав уже был свергнут. К власти с помощью немцев пришел его родственник Святополк. Он встретил Мефодия недружелюбно и спустя короткое время передал его в руки немецких епископов, давно добивавшихся над ним суда.

Процесс над Мефодием начался в 870 г. в Регенсбурге и проходил, как можно понять, в тайне от Рима. Прежде всего, в вину греческому миссионеру поставили то, что он ведет проповедь на немецких землях. Это обвинение, по сути, являлось главным, ибо все остальные придумывались только для видимости, но с формальной точки зрения оно было легко опровергнуто. «Если бы я знал, что она ваша, – отвечал Мефодий, – то перестал бы это делать, но она принадлежит св. Петру (т.е. подчиняется римскому престолу)». Было очевидно, что неудовольствие было вызвано, прежде всего, политическими причинами, в жертву которым они готовы были принести дело христианизации язычников. Мефодий не замедлил упрекнуть в этом судей. Спор был острый, врагов было много. Людовик II Немецкий, присутствовавший на заседаниях, насмехаясь над подсудимым, заметил: «Не мучьте моего Мефодия, поелику вспотел он как у печки». Мефодий отвечал: «Потому что спорил с дураками». Этот дерзкий ответ показывает, что Мефодий с самого начала не надеялся на справедливый приговор. Он и в самом деле был отправлен в швабский монастырь, где провел в строгом заключении более двух лет и претерпел много страданий. Наконец, весть о его заточении дошла до папы Иоанна VIII. Он тотчас послал гневное письмо к Германариху, епископу Пассау, как видно, главному виновнику всего дела. Письмо заканчивалось угрозой отречения. Такое же резкое письмо он послал фрейзингенскому епископу Аннону. Только после этого Мефодия освободили.

Во второй половине 873 г. он прибыл в Моравию. К этому времени здесь произошли значительные перемены – Святополк рассорился с немецкими епископами и прогнал их от себя. Мефодия встретили с почетом и даже некоторым радушием. Среди прочих ему здесь удалось крестить чешского князя Боривоя и его жену Людмилу. В Моравии Мефодий передал большую часть церквей в руки священников-славян, однако влияние немцев оставалось очень значительным. После смерти папы Адриана II вопрос о богослужении на славянском языке поднялся вновь. Папа Иоанн VIII в этом вопросе занял более осторожную позицию. Сначала он не возражал против литургии на славянском языке, но потом велел вести службу на латинском, а на славянском – только проповедь. В Рим продолжали поступать доносы на Мефодия, в которых его обвиняли в том, что он не только служит на славянском языке, но также извращает в своих проповедях христианское учение. В 879 г. папа вызвал его в Рим, где Мефодий сумел оправдаться во всех обвинениях против него. Более того, отношения миссионера с папой Иоанном VIII стали даже более сердечными.

После возвращения в Велеград Мефодий перепоручил миссионерскую деятельность своим ученикам, сосредоточив все силы на переводе Ветхого Завета. Это сложное дело было осуществлено им и двумя его помощниками в очень короткий срок. Одновременно на славянский язык были переведены «Патерик» Иоанн Мосха и «Номоканон» – сборник церковных правил, о достоинствах которых с большой похвалой отзываются даже современные историки: перевод точен, близок к оригиналу и обладает несомненными литературными достоинствами. Умер Мефодий в апреле 885 г. и был похоронен в соборной церкви в Велеграде. Оба брата канонизированы не только православной, но и католической Церквами.