Главным оппонентом Нестория стал Кирилл, александрийский архиепископ, написавший несколько обстоятельных посланий с опровержением несторианства. Противник Нестория получил отличное образование не только в богословии, но и в светских науках, особенно в античной литературе под руководством своего дяди, епископа Феофила, которого и сменил на александрийской кафедре. В 403 г. он вместе с ним был на Соборе в Константинополе, осудившим Иоанна Златоуста. Свою епископскую деятельность Кирилл открыл гонениями на еретиков-новациан, которые были изгнаны из его епархии, и на иудеев, которые были отчасти изгнаны, отчасти избиты, с конфискацией их имущества. Эта мера вызвала против него неудовольствие александрийского префекта Ореста; монахи Кирилла, со своей стороны, отвечали открытыми оскорблениями префекта, а один из них даже ранил его камнем, за что был казнен. Кирилл провозгласил его страдальцем за истину и похоронил с почетом. На нем тяготело обвинение в подстрекательстве параболан к убийству знаменитой женщины-ученой Гипатии, опровергнутое лишь в 1881 г. исследованием католического ученого Коппалика.

С 419 г. деятельность Кирилла Александрийского почти всецело посвящена борьбе с ересью Нестория. Этому способствовал, между прочим, давнишний антагонизм между Александрией и Антиохией, к которой принадлежал Несторий по рождению и образу мыслей, и между Александрией и Константинополем, которому, со времени перенесения туда императорской резиденции, Александрия должна была уступить свое место в ряду патриархатов. Поэтому Кирилл относился к Несторию не только как к оппоненту в религиозном диспуте, но и как к сопернику и личному врагу. Несмотря на то, что Несторий пользовался покровительством самого императора, что его сторону держали патриархаты Антиохийский и (отчасти) Иерусалимский, а также свободномыслящие люди всей империи, победа Кирилла Александрийского была полная: в своих сочинениях он защитил и сформулировал «веру Церкви» по спорному вопросу, по общему признанию, настолько полно и ясно, что его учение стало учением всей Церкви.

В начале 429 г. Несторий пустил в обращение сборник своих проповедей, который попал в Рим и в Александрию. Узнав от египетских монахов, что в монастырях его епархии циркулируют проповеди Нестория, в которых доказывается, что Святая Дева как человек могла родить только человека и родила не Бога, а Христа, и что поэтому ее следует именовать не Богородицей, а Христородицей, Кирилл написал послание «к пустынникам Египта», в котором, не называя по имени Нестория, обличал кратко его учение, а когда Несторий обиделся на это, Кирилл прямо потребовал от него отречения от указанных мыслей. Несторий отвечал на это рядом новых еретических проповедей. Тогда Кирилл обратился к Несторию со вторым посланием, в котором подробнее объяснял церковное учение. Несторий отвечал тем, что потребовал Кирилла, от имени и с согласия императора, к себе на суд, по поводу жалоб на него некоторых александрийских клириков, недовольных Кириллом и папой Целестином. Кирилл отправил Несторию догматическое послание и написал письмо константинопольским монастырям, из обвиняемого превратившись в обвинителя. Отказавшись явиться на суд своего личного врага, Кирилл изъявил согласие подчиниться приговору главных епископов диоцеза или избранных мирских сановников и в то же время отправил императору и его сестрам три послания, в которых подробно разъяснял еретичество Нестория.